Farmakoterapötik grup
vazodilatör
Uluslararası adı
Bosentan
Dozaj formu
tabletler
Bosentan, ETA ve ETV gibi endotelin reseptörlerinin seçici olmayan bir antagonistidir. Bosentan hem pulmoner hem de sistemik vasküler direnci azaltarak kalp atış hızını (HR) artırmadan kalp debisinin artmasına yol açar. Nörohormon endotel-1 (ET-1), şu anda bilinen en güçlü vazokonstriktörlerden biridir ve aynı zamanda fibrozisi, hücresel proliferasyonu, kalp hipertrofisini ve yeniden yapılanmayı uyarma yeteneğine sahiptir ve aynı zamanda anti-inflamatuar aktivite sergiler. Bu etkiler, endotelin-1'in (ET-1) vasküler endotel ve düz kas hücrelerinde bulunan ETA ve ETV reseptörlerine bağlanmasıyla indüklenir. Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH), skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyokard iskemisi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz dahil olmak üzere bazı kardiyovasküler ve bağ dokusu hastalıklarında kan dokuları ve plazmadaki ET-1 konsantrasyonları artar bu da ET-1'in bu hastalıkların patogenezinde rol oynadığını göstermektedir. PAH ve kalp yetmezliğinde, endotelin reseptörlerine karşı antagonizmanın yokluğunda, yüksek ET-1 konsantrasyonları bu hastalıkların ciddiyeti ve prognozu ile sıkı bir şekilde ilişkilidir.
Bosentan, ETV reseptörlerine (Ki = 38 - 730 nmol) kıyasla ETA reseptörlerine (Ki = 4,1 - 43 nmol) biraz daha yüksek afiniteyle ETA ve ETV'ye bağlanma konusunda ET-1 ve diğer ET peptidleriyle rekabet eder.
Bosentan spesifik olarak ET reseptörlerini bloke eder ve diğer reseptörlere bağlanmaz.
Verimlilik
Hayvan modellerinde PAH incelenirken, bosentanın uzun süreli oral uygulamasının pulmoner vasküler direnci (LVR) azalttığı ve pulmoner ve sağ ventriküler vasküler hipertrofinin ters gelişimini teşvik ettiği gösterilmiştir. Pulmoner fibrozda bosentanın akciğerlerdeki kollajen birikimini azalttığı gösterilmiştir.
Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan yetişkin hastalarda kullanıldığında etkinlik
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre fonksiyonel sınıf III-IV (FC) PAH'lı (birincil ve ikincil, esas olarak skleroderma ile ilişkili) yetişkin hastaların bosentan ile kombinasyon halinde uzun süreli (12 ve 16 haftadan fazla) tedavisi antikoagülanlar, vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin, ancak epoprostenol değil buna PAH semptomlarının şiddetinde bir azalma ve fiziksel aktiviteye toleransta önemli bir artış eşlik etti (6 dakikalık yürüme testinin sonuçlarına göre). Bu etkiler 4. haftada kaydedildi, 8. haftada belirgin bir şekilde ortaya çıktı ve aktif tedavi hasta alt grubunda 28 haftaya kadar devam etti.
PAH ve PK hastaları üzerinde yapılan bir çalışmada, klinik bozulmanın başlangıcına kadar geçen sürede önemli bir artış (hastalık semptomlarının ilerlemesi, PAH nedeniyle hastaneye yatış ve ölümleri içeren birleşik son nokta) endikedir.
PAH III PK ve Eisenmenger sendromu gibi hemodinamik bozukluklarla kombinasyon halinde kalp defekti olan hastalarda, bosentan ile tedavi edilen grupta ortalama kan oksijen satürasyonunda %1,0'lık bir artış, bosentanın hipoksemiyi şiddetlendirmediğini gösterdi. Bosentan ile tedavi edilen hasta grubunda pulmoner vasküler direncin ortalama değeri önemli ölçüde azaldı ve egzersiz toleransı arttı (6 dakikalık yürüme testinden ortalama mesafe 53 metre arttı).
PAH III PK hastalarında bosentan HIV enfeksiyonu ile kombinasyon halinde incelenirken, ilk verilere kıyasla egzersiz toleransında bir artış olduğu gösterilmiştir.
İki ana plasebo kontrollü çalışmada ve bunların açık etiketli uzantılarında, bosentan ile tedavi edilen tüm hastalar uzun vadeli yaşamsal belirtiler açısından değerlendirildi. Bosentanın ortalama süresi 1,9 ± 0,7 yıl (0,1 ila 3,3 yıl) idi ve hastaların klinik durumu ortalama 0,2 ± 0,6 yıl boyunca izlendi. Hastaların büyük çoğunluğuna primer PAH (%72) tanısı konmuş ve WHO sınıflandırmasına göre FC III (%84) olarak tanımlanmıştır. Bosentan ile 1 yıllık tedaviden sonra bir bütün olarak grupta hayatta kalma oranı (Kaplan-Mayer yöntemiyle değerlendirildiği üzere) %93 ve 2 yıl sonra - %84 idi. Sistemik sklerodermalı hastalarda Kaplan-Mayer sağkalım oranları daha düşüktü.
PAH'lı çocuklarda yapılan çalışmalar
12 haftalık tedavi sırasında çocuklarda bosentan farmakokinetik parametrelerine ilişkin bir çalışma yapıldı. Hemodinamik parametrelerin analizi, kardiyak indekste (CI) 0,5 l/dak/m2'lik bir artışın yanı sıra pulmoner arterdeki (PAA) ortalama basınçta 8 mm Hg'ye bir azalma olduğunu gösterir. ve LSS - 389 din x sn x cm'ye kadar.
Uzuvlarda ülseratif hasar bulunan sistemik skleroderma
Sistemik skleroderma ve ülseratif uzuv hasarı olan yetişkin hastalarda (akut aşamada veya geçen yıl ülseratif hasarın kaydedildiği durumlarda) yapılan iki klinik çalışmanın sonuçları, bosentan kullanımının tüm süresi boyunca, plaseboya kıyasla yeni ülseratif uzuv lezyonlarının sayısı.
16 hafta boyunca bosentan veya plasebo alan hastalarda sırasıyla ortalama 1,4 ve 2,7 yeni ülseratif lezyon kaydedildi (p=0,0042). 24 haftalık bir çalışmada hastadaki yeni ülseratif ekstremite lezyonlarının sayısı sırasıyla ortalama 1,9 ve 2,7 idi (p=0,0351). Bosentanın ülseratif lezyonların iyileşme hızı üzerindeki etkisi belirlenmemiştir.
